Η ιστορία του Αρχαιολογικού Μουσείου Θεσσαλονίκης παρακολουθεί τη διαδρομή της νεότερης ιστορίας της πόλης. Η Εφορεία Αρχαιοτήτων «παρά τη Γενική Διοικήσει Μακεδονίας» ήταν η πρώτη υπηρεσία που ιδρύθηκε, τον Νοέμβριο του 1912, δεκαπέντε μόλις μέρες μετά την υπογραφή παράδοσης της πόλης στο Ελληνικό Κράτος. Μέχρι το 1925 τόπος συγκέντρωσης των αρχαιοτήτων της Μακεδονίας ήταν το Διοικητήριο (το σημερινό κτήριο του Υπουργείου Μακεδονίας και Θράκης), καθώς και η Οθωμανική Σχολή Ιδαδιέ, το κτήριο που στέγασε τη Φιλοσοφική Σχολή του Αριστοτέλειου Πανεπιστημίου. Κατά την διάρκεια του Α’ παγκόσμιου πολέμου, συγκεντρώνονται αρχαιότητες από τον Γαλλικό Στρατό της Ανατολής (Armee Francaise d’ Orient) αρχικά στο Καραμπουρνάκι και στη συνέχεια στη Ροτόντα, ενώ τα ευρήματα από τις έρευνες των Άγγλων συγκεντρώνονται στον Λευκό Πύργο.